HORMONY

CRH, GLIKOKORYKOIDY, NORADRENALINA

Zebrane dowody wskazują, że w stanach depresyjnych bardzo często występuje dramatycznie podniesiony poziom kortyzolu. W niektórych przypadkach obserwuje się spadek tego hormonu i noradrenaliny. Decydującym czynnikiem ryzyka wystąpienia depresji jest często powtarzający się silny stres. DHEA może wpływać na obniżenie poziomu glikokortykoidów.

W literaturze medycznej szeroko udokumentowana jest zależność między występowaniem depresji a hormonami stresu, przede wszystkim podwyższonym poziomem kortyzolu. Jego wytwarzanie jest stymulowane przez oś wzgórze – przysadka – nadnercze (HPA hypothalamic-pituitary-adreńal axis). W sytuacji stresowej podwzgórze pod kontrolą neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina, serotonina, kwas gamma-amino-masłowy (GABA) i acetylocholina wytwarza czynnik uwalniający kortykotropinę (CRH) co z kolei aktywuje syntezę i uwolnienie ACTH (hormonu adrenokortykotropowego) przez przedni płat przysadki. Hormon ten poprzez układ krążenia dociera do nadnerczy, które reagują produkcją kortyzolu. Liczne badania potwierdziły podwyższony poziom tego hormonu u osób znajdujących się w ostrej fazie depresji w porównaniu do osób, u których schorzenie to nie występuje. Zaobserwowano zmienione wzorce wydzielania kortyzolu i innych hormonów przysadki (np. Pfohl, Sherman, Schlechte, Stone, 1985). U badanych osób występował podniesiony poziom kortyzolu przez cały dzień oraz narastał w nocy, podczas gdy w prawidłowe wahania dobowej sekrecji kortyzolu zakładają podwyższoną jego produkcje w godzinach porannych i jego spadek w godzinach późno wieczornych.

Podwyższony poziom kortyzolu jest czynnikiem ryzyka wystąpienia depresji, co obserwuje się u 50 % osób chorujących na depresję. Dr Robert Sapolski w książce: „Dlaczego zebry nie mają wrzodów” wiąże ten fakt z dynamiką pracy układu współczulnego w warunkach powtarzającego się stresu. U osoby zdrowej, która doświadcza traumy i w następstwie tego depresji, obserwujemy dramatycznie podwyższony poziom hormonów stresu, w tym kortyzolu i noradrenaliny, która jest neuroprzekaźnikiem uwalnianym w warunkach zagrożenia. Zbyt wysoki poziom glikokortykoidów modyfikuje działanie właściwie wszystkich neuroprzekaźników: „Spojrzenie przez pryzmat glikokortykoidów pasuje, ponieważ ten hormon może zmienić właściwości wszystkich trzech układów neuroprzekaźnikowych: ilość syntetyzowanego neuroprzekaźnika, prędkość z jaką jest rozkładany, liczbę receptorów dla każdego z neuroprzekaźników, jaką mamy do dyspozycji, jak dobrze owe receptory pracują i tak dalej. Co więcej, wykazano, że także stres wywołuje wiele podobnych zmian. Przedłużający się stres zużyje dopaminę z układu nagrody, a noradrenalinę z odpowiadającego za czujność miejsca sinawego.” Po jakimś czasie, kiedy warunki obciążenia stresem mijają powyższe wskaźniki wracają do normy co, w praktyce, oznacza wycofanie się depresji. Jeśli taka sytuacja powtarza się kilkakrotnie układ współczulny zaczyna działać patologicznie i przez dłuższy czas utrzymuje się podwyższony poziom glikortykoidów i noradrenaliny w organizmie. Oznacza to, że po kilku epizodach depresyjnych osoba doświadcza obniżenia nastroju a zarazem ciągłego poczucia zagrożenia nawet wtedy kiedy zewnętrzna sytuacja ulega zmianie i czynniki depresyjne zewnętrzne wycofują się: „Innymi słowy, jeśli masz dwa, trzy rzuty depresji, to statystycznie nie jesteś w grupie podwyższonego ryzyka pojawienia się kolejnych. Ale gdzieś wokół czwartego epizodu stery przejmuje jakiś szalony mechanizm i kolejne fale depresji uderzają bez względu na to, czy świat zewnętrzny bombarduje cię stresorami, czy nie.”

Jednocześnie, w przypadku powtarzających się epizodów depresyjnych układ współczulny ulega przeciążeniu i poziom noradrenaliny i kortyzolu może dramatycznie się obniżyć, co wiąże się ze spowolnieniem psychoruchowym i przewlekłym, obezwładniającym zmęczeniem i obniżeniem nastroju. U chorych z wysokim poziomem kortyzolu obserwuje się znaczną poprawę nastroju po leczeniu inhibitorami steroidogenezy nadnerczowej jednakże jest to leczenie obarczone poważnymi skutkami ubocznymi, ponieważ glikokortykoidy spełniają ważną rolę w organizmie. Inna wersja tego samego podejścia stosuje leki blokujące produkcje glikokortykoidów w mózgu, które są stosunkowo bezpieczne. Obserwuje się też działanie neurohormonu DHEA, wytwarzanego w nadnerczach, który ma udział w blokowaniu dostępu glikortykoidów do właściwych im receptorów.

DHEA< PROGNENOLON< PROGESTERON

Suplementacja neurohormonów nadnerczy DHEA oraz pregenolonu (są one również syntetyzowane w mózgu) może wpływać antydepresyjnie ze względu na to, że działają wzmacniająco na syntezę GABA. Jednocześnie jakkolwiek progesteron działa uspokajająco i stabilizuje nastrój, zbyt wysoki jego poziom może powodować stany depresyjne.

Niedobór tego neurohormonu (DHEA) może wystąpić w przypadku długotrwałego stresu i osłabienia nadnerczy. Badając jego wpływ na kobiety w wieku menopauzalnym, u których występowała depresja: „Stwierdzono, że suplementacja siarczanem dehydrepiandrosteronu (DHEA) podawanym w dawce 50 mg/dziennie wpływała pozytywnie na zmiany nastroju leczonych kobiet [21]. Ponadto zastosowanie tego hormonu u pacjentek z nasiloną depresją i niskimi stężeniami tego steroidu miał efekt antydepresyjny [25]”. Stan nadnerczy jest w przypadku depresji również ważny ze względu na produkcję pregnenolonu oraz allopregnanolu, które są prekursorem hormonów steroidowych (między innymi progesteronu), a których niedobór zwiększa ryzyko wystąpienia depresji. Mogą one być również syntetyzowane z cholesterolu w układzie nerwowym. Te neurosteroidy nasilają działanie receptora GABA (o którym pisałam części dotyczącej neurotransmiterów) co sprawia, że działają przeciw depresyjnie: „Progesteron odgrywa ważną rolę podczas regeneracji ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego i wpływa pobudzająco na mielinizację i remielinizację. Wykazano również, że allopregnanolon – metabolit progesteronu poprzez wpływ na receptor GABA A wywiera działanie przeciwdrgawkowe, uspokajające i przeciwdepresyjne.”  Suplementacja pregnenolonu działa przeciwlękowo oraz wzmacnia koncentrację i pamięć.  

Jednakże inne badania pokazują, że progesteron poprzez zwiększanie aktywności MAO powoduje zmniejszenie poziomu serotoniny i efekt depresyjny : „W przeciwieństwie do estrogenów, progesteron zwiększa aktywność MAO, skutkując obniżeniem poziomu serotoniny i działaniem depresyjnym. W badaniach na modelach zwierzęcych z użyciem wyznakowanego hormonu, receptory progesteronu wykazano w komórkach podwzgórza przyśrodkowego oraz w komórkach regionu środkowego wyrostka zębodołowego, kory, ciała migdałowatego, hipokampu i miejsca coeruleous (Bloom, 1988). Są to obszary związane z reakcjami emocjonalnymi, zachowaniem, uczeniem się i regulacją hormonalną. Na tych obszarach progesteron działa depresyjnie na te funkcje. Wykazuje również właściwości znieczulające, uspokajające, stabilizujące nastrój, przy ograniczonej aktywności umysłowej, działa przeciwdrgawkowo. Miałoby zatem przeciwny wpływ na estrogen w OUN (Silva et al., 2006). ” (tłum. z ang. autor)

ESTROGEN

Istnieją badania naukowe, które wykazują, że estrogeny wzmacniają wytwarzanie serotoniny w OUN. Jednocześnie udowodniono, że ich niedobór w znacznie mniejszym stopniu niż przeżyty wcześniej stres determinuje pojawienie się depresji. Zatem obniżenie poziomu estrogenów nie jest czynnikiem decydującym w patogenezie tego zaburzenia.

Inną ciekawą zależność zaobserwowano pomiędzy syntezą serotoniny a stężeniem estrogenów, szczególnie estradiolu. Teoria amin biogennych sugeruje wpływ estrogenów na zawartość neuroprzekaźników w mózgu, których brak w krytycznych miejscach synaptycznych w OUN może być przyczyną zaburzeń depresyjnych. Steroidy te powodują ośrodkowe zwiększenie zawartości serotoniny (zwiększona degradacja enzymu monoaminooksydazy) poprzez wypieranie tryptofanu z jego miejsc wiążących z albuminami (białka występujące w osoczu krwi i mleku) co powoduje przyspieszenie jego przemianę do serotoniny oraz modyfikuje synaptyczny obrót serotoniny. ” (Estrogen) Działa troficznie na neurony cholinergiczne oraz znacząco stymuluje ekspresję receptorów serotoninergicznych typu 2A w obszarach regulujących zarówno nastrój, jak i funkcje poznawcze. Zdolność estrogenu do działania jako modulator agonisty serotoninergicznego wynika nie tylko ze zwiększonej ekspresji receptorów 5HT-2A, ale także ze zwiększonej syntezy serotoniny, odpowiedzi prolaktyny na agonistów serotonergicznych i degradacji monoaminooksydazy (MAO) i redukcji 5HT- 1 i kwas rybonukleinowy transportera serotoniny (mRNA). Wszystkie te działania mają podobny efekt przeciwdepresyjny (Pecins-Thompson i wsp., 1998)”. – tłum. autora)

Doświadczenia kliniczne pokazują, że estrogeny podawane w dawkach standardowych w przypadku hormonalnej terapii zastępczej stosowanej u kobiet w okresie menopauzy nie wpływają istotnie na poprawę nastroju w przypadku ciężkiej depresji. Jednocześnie stosowane u kobiet zdrowych w okresie menopauzy wykazują pozytywne działania na samopoczucie i ich kondycję psychiczną. Podejrzewa się, że jest to wynik oddziaływania steroidów na czynność układów adrenergicznego oraz serotoninergicznego ponieważ estradiol działa jak agonista serotoniny zwiększając jej biosyntezę.

Jednakże zależność między poziomem estrogenu a depresją a przede wszystkim odpowiedź na pytanie czy można go traktować jako czynnik leczniczy w przypadku depresji nie jest jasna. W instytucie Centrum Zdrowia Matki przeprowadzono badanie na 1104 pacjentkach Poradni Chorób Menopauzalnych, które miało na celu znalezienie odpowiedzi na pytanie: „czy zmiany w funkcjonowaniu psychicznym w okresie okołomenopauzalnym zdeterminowane są biologicznie, czy też odpowiadają za to uwarunkowania psychospołeczne”. Stwierdzono, że czynnikiem warunkującym wystąpienie depresji jest przeżyty wcześniej silny stres w większym stopniu niż czynnik biologiczny. Podobnie, wspomniany wcześniej przeze mnie, badacz dr Robert Sapolsky zauważa, że wysoki poziom glikokortykoidów, jeśli nie jest powiązany z czynnikami stresogennymi i ciężką sytuacją psychospołeczną nie determinuje pojawienia się depresji. Co więcej nawet czynniki zewnętrzne oraz traumy będą inaczej interpretowane przez osoby o innym typie inteligencji emocjonalnej. Więcej o psychologicznym i emocjonalnych uwarunkowaniach  determinujących podwyższone ryzyko depresji napiszę w ostatniej części tych rozważań.    

PROLAKTYNA

Biorąc pod uwagę znaczenie poziomu hormonów w rozwoju depresji należy wspomnieć tutaj o prolaktynie, która działa jak antagonista powyższych hormonów. Oznacza to, że nadmiar prolaktyny będzie powodował spadek estrogenów i progesteronu, czego jednym z objawów będzie obniżenie nastroju i spadek libido. Dr nauk med. Jacek Medycznych pisze: „Przyczyną hiperprolaktylemii może być: Zażywanie leków powodujących wzrost poziomu PRL – najczęstsza przyczyna zaburzenia. Lista leków powodujących hiperprolaktynemię jest bardzo długa, nie mieści się na stronie. Najczęściej są to leki przeciwdepresyjne i inne działające na układ nerwowy,” Nie jest to jedyny czynnik ryzyka zapadnięcia na tą chorobę. Zainteresowanych pogłębieniem wiedzy na ten temat odsyłam do artykułu: https://www.endokrynologia.net/content/prolaktyna-hiperprolaktynemia#Przyczyny_hiperprolaktynemii

HORMONY TARCZYCY: TSH< T3<T4

Badania Cleare (1995) potwierdziły powiązanie między redukcją poziomu hormonów tarczycy a poziomem serotoniny odkrywając, że niedoczynność tarczycy wpływa na obniżenie poziomu 5-HT (serotoniny). Jednocześnie zaobserwowano, że normalizacja poziomu hormonów tarczycy wpłynęła na dodatnio na poziom tego neurotransmitera. Szczególnie aktywna trójjodynina (T3), która syntetyzowana jest z tyrozyny (T4) działa w ten sposób. W procesie odjodowania T4 do T3 konieczny jest udział noradrenaliny.  W badaniu z 1969 roku stwierdzili (Prange i in., 1969), że T3 powoduje wzrost wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Jak wykazano w badaniach (Rozanov i wsp., 1996) T3 jest w dużej mierze skoncentrowana w regionach neurotransmisji noradrenergicznej, stąd wykazano, że jest współprzekaźnikiem mózgowej noradrenaliny.  Reasumując, poziom istotnej dla występowania depresji noradrenaliny uzależniony jest od poziomu trójjodyniny. Ta sama substancja odgrywa regulującą rolę w utrzymaniu właściwego poziomu serotoniny.  Jaki mechanizm stoi za pozytywnym wpływem hormonów tarczycy na poziom serotoniny? Hormony te oddziaływują na autoreceptory serotoninergiczne, które wykrywając wysoki poziom serotoniny dają impuls do zaprzestania wydzielania tego neurotransmitera. W depresji zwiększa się liczba tych receptorów co prowadzi do większego wychwytu serotoniny a co za tym idzie zmniejszenia jej ilości. Po podaniu T3 (trójjodyniny) dochodzi do mniejszej wrażliwości autoreceptorów co może zwiększyć korowe uwalnianie serotoniny:

„Badania (Bauer i wsp., 2002; Whybrow i wsp., 1981) stwierdzają, że hormony tarczycy zmniejszają wrażliwość autoreceptorów 5-HT-1A. Wyniki (Altshuler i wsp., 2001) wskazują, że użycie T3 może następnie zwiększyć korowe uwalnianie 5-HT.” (tłum. autora)

Na koniec kilka słów podsumowujących opisywany przeze mnie powyżej związek pomiędzy neurotransmiterami, hormonami a pojawieniem się depresji. Niewątpliwie w procesie powstawania depresji znaczącą rolę odgrywa stres, jak również właściwa dieta, który to związek opiszę w kolejnej części artykułu.
Szczególnie powtarzające się sytuacje zagrożenia oraz traumy mogą wpłynąć na rozregulowanie układu HPA i spowodować podniesienie poziomu kortykosteroidów, jak również zaburzyć poziom noradrenaliny oraz hormonów tarczycy jako, że jej kondycja jest dużej mierze uzależnione od zrównoważonego działania układu emocjonalnego. Ryzyko zachorowania wzrasta również w przypadku urazów głowy, zażywania narkotyków oraz udarów mózgu.
Jak przeczytaliśmy powyżej, poziom glikokortykoidów jak i T3 wpływa na sekrecje jednego z kluczowych dla występowania depresji neurotransmitera: serotoniny. Jej synteza jest również zależna od neurohormonów produkowanych przez nadnercza: pregnenolonu oraz DHEA. Udowodniono, że ich suplementacja może zredukować stany lękowe i depresyjne. Jednocześnie ich prawidłowe działanie może być modyfikowane przez stres o czym pisałam w artykule pt. „Ból duszy i ciała”. Podobnie, obniżenie poziomu estrogenów wpływa depresjogennie jedynie w przypadku wystąpienia sytuacji stresogennych w historii pacjenta.

Nie mamy wpływu na czynniki zewnętrzne, które mogą wywołać traumę, bądź poczucie smutku i rozpaczy ale możemy wpłynąć na kondycję naszego organizmu tak, żeby spowodować większą odporność na ich działanie. Z pomocą zdrowej diety i odpowiedniej suplementacji oraz pracy z podświadomością założyć „różowe okulary”, tak żeby zgromadzić odpowiednio dużo siły do radzenia sobie z przeciwnościami losu. Właściwa dieta, supelmentacja i higiena psychiczna oraz zdrowy sen może zredukować czynniki prozapalne w naszym organizmie, które z kolei wiążą się z działaniem układu immunologicznego. Sekrecja prolaktyny, kolejnego ważnego w naszych rozważaniach hormonu odbywa się w przysadce mózgowej, jak również w limfocytach T a na jej poziom między innymi wpływają zażywane przez nas leki. Jej wysoki poziom może powodować wzrost stanów zapalnych w organizmie, jak również działa antagonistycznie w stosunku do hormonów rozrodczych.

Znaczenie powyższych czynników (dieta, suplementacja, sen, higiena psychiczna czyli tak zwany zdrowy tryb życia) dla kondycji mózgu podkreśla dr Daniel Amen, który od wielu lat bada stan mózgu i korelację między zmianami struktury mózgu a występowaniem depresji, choroby Alzheimera i innych schorzeń, za pomocą metod obrazowania (zachęcam do obejrzenia jego wykładu: https://www.youtube.com/watch?v=Eo3ObvS4ADk). Stwierdza on, w swojej książce: „Zmień swój mózg, zmień swoje życie”, że za pomocą wprowadzenia pozytywnych zmian w obrębie tych czynników jesteśmy w stanie leczyć min. depresję zanim dojdzie do zaostrzenia objawów i konieczne będzie wprowadzenie farmakologii. Jednocześnie, podobnie jak dr Bodo Kukliński – specjalista od medycyny mitochondrialnej, zwraca uwagę, że występowanie depresji często współwystępuje z chorobami cywilizacyjnymi takimi jak: cukrzyca, otyłość, choroby serca i układu krążenia, bezsenność, choroba Hashimoto, problemy z przemianą materii i inne. Czynnikiem ryzyka wystąpienia depresji jest udar mózgu jak również przebyty w przeszłości uraz głowy i szyi.

Następną część poświęcę na opisanie badań dotyczących wpływu właściwej diety i stanu mikrobioty jelitowej na układ immunologiczny, nasze samopoczucie i możliwości terapeutyczne tego podejścia w leczeniu depresji.       

Bibliografia:

Robert Spolsky – „Dlaczego zebry nie mają wrzodów”

Daniel G. Amen „Zmień swój mózg, zmień swoje życie. Opanuj stres, niepokój, depresję, obsesyjne zachowania, gniew i nadimpulsywność”

Urszula Stopińska-Głuszak, Elżbieta Wasilewska-Dziubińska1, Jadwiga Słowińska-Srzednicka. – „Progesteron – neurosteroid syntetyzowany w układzie nerwowym” http://www.czytelniamedyczna.pl/2961,progesteron-neurosteroid-syntetyzowany-w-ukadzie-nerwowym.html

Neiane de Souza Duarte, Lucas Maciel de Almeida Corrêa – „Relation between Depression and Hormonal Dysregulation” https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=78054

Paweł Walaszek, Paweł Mazur, Zenon Płachta i inni – „Czy stan hormonalny kobiet w okresie menopauzy jest przyczyną zaburzeń nastroju o typie depresji?„

Agata Lipińska-Szałek, Anna Sobczuk, Tomasz Pertyński i inni – „Wpływ czynników biologicznych i psychospołecznych na psychiczne aspekty okresu okołomenopauzalnego”

https://www.endokrynologia.net/content/prolaktyna-hiperprolaktynemia#Przyczyny_hiperprolaktynemii

https://www.intechopen.com/books/prolactin/autocrine-and-paracrine-regulation-of-prolactin-secretion-by-prolactin-variants-and-by-hypothalamic-

https://thyroidpharmacist.com/articles/are-your-adrenals-sabotaging-your-health/

Bogusław Pawlaczyk – „Rola hormonów w regulacji homeostazy
organizmu człowieka”